Sci Transl Med：耶鲁学者刊文：操纵DNA修复+传统癌症治疗

“这种药剂对血管壁转变成转化成反之亦然影响，这极为格外让人感到不幸。但它通过PDGF受体对DNA翻修的反之亦然反之亦然影响是完全差一点的，”Glazer感叹。Peter M. Glazer耶鲁肝恶性肿瘤中会心的深入研究医务人员发掘出，一种被并不认为用途有限的抗恶性肿瘤药剂无论如何轻微被低估了：这种药剂能阻挠某些恶性肿瘤细胞翻修它们的DNA。这一深入研究成果公布在Science Translational Medicine杂志上，深入研究表明，将这种药剂西地尼布（cediranib）与其他药剂结合使用，可以对肝恶性肿瘤转化成致命的打击。“开发DNA翻修类固醇吸引了不少肝恶性肿瘤领域科学家的天分，因为它们摧残恶性肿瘤细胞中会的DNA，将极大地借助用药，如放疗和化疗，”书评的无线通讯著者，耶鲁大学肝恶性肿瘤中会心深入研究用药放射学科主任Peter M. Glazer教授感叹。DNA翻修有几种不尽有所不同的方式，这就是为什么这些特定的类固醇显然极为有效的原因。“人们正在意识到，操纵DNA翻修显然极为有效地进一步提高传统肝恶性肿瘤用药的。”书评第一著者，Glazer的团队成员Alanna Kaplan感叹：“使用Cediranib来借助阻挠恶性肿瘤细胞翻修DNA损伤，显然对许多忽视药剂靶向捷径的肝恶性肿瘤有用。如果我们能够确定忽视于这种捷径的肝恶性肿瘤，我们就可以针对许多。”Cediranib被开发用于选择性血管壁叶肉土壤因子（VEGF）受体，后者能诱导需要土壤的血管壁的转变成。但它的比美国FDA准许的VEGF捷径类固醇Avastin小。然而，近来的一项乳腺恶性肿瘤发掘出，Cediranib和Olaparib（奥拉格尔，注册为olaparib，Lynparza）的人组对于特定型式的乳恶性肿瘤很有效。Olaparib是第一个被准许的DNA翻修药剂，可以选择性一种名为PARP的DNA翻修酶，并且由于DNA翻修等位基因BRCA1和BRCA2的特异性，有望逃走具有DNA翻修缺陷的恶性肿瘤细胞。但是，Cediranib和Olaparib的人组对于没有人BRCA1/BRCA2特异性的乳恶性肿瘤是有效的，因此深入研究医务人员启动了不尽有所不同多种类型的肝恶性肿瘤（最主要恶性肿瘤和肺炎）中会的测试药剂人组的几项乳腺恶性肿瘤。Glazer和他的的团队想要了解Cediranib为何有如此强悍的忽视性。深入研究医务人员并不认为，Cediranib通过封闭血管壁作用于，有利于血管壁土壤来起忽视性。阻断血管壁作用于引致内的低氧条件，即脱水。二十年当年，Glazer断言，低氧似乎会对DNA翻修转化成反之亦然影响。极为一定，Cediranib导致的脱水引致DNA翻修太少。但新深入研究发掘出，虽然Cediranib可能有助于阻挠中会新血管壁的土壤，但它的第二种功能显然格外强悍——它在DNA翻修捷径的早期阶段封闭DNA翻修。“与Olaparib不尽有所不同，它没有人反之亦然阻断DNA翻修分子，阻挠DNA自身缝合在一起。它会反之亦然影响DNA翻修等位基因的表达调控，”Glazer感叹。Cediranib使对Olaparib的忽视性格外适合于，因为它通过被称作同源定向翻修（HDR）的当年提阻挠恶性肿瘤细胞翻修其DNA。当一条健康的DNA链被当做模板来翻修有所不同但受到影响的DNA链时，就会发生这种情况。Cediranib的反之亦然忽视性是选择性血小板衍生土壤因子受体（PDGFR），后者进行细胞土壤。因此，该药具有选择性血管壁作用于和土壤的能力。“这种药剂对血管壁转变成转化成反之亦然影响，这极为格外让人感到不幸。但它通过PDGF受体对DNA翻修的反之亦然反之亦然影响是完全差一点的，”Glazer感叹。“现在的目标是深入研究如何增加这种制备致死率在其他肝恶性肿瘤多种类型用药中会的发展潜力，”他感叹。原始原文：Kaplan AR, Gueble SE, Liu Y, et al. Cediranib suppresses homology-directed DNA repair through down-regulation of BRCA1/2 and RAD51. Sci Transl Med. 2019 May 15