脑瘤患者基因检测策略

ESMO释出的Ⅲ期临床PAOLA-1科学研究的数据资料不仅猜测了PARP可抑制剂（PARP inhibitor，PARPi）妮娜博拉联合贝伐珠霉素的方案可用于前列腺癌病症预备队保有治疗，两个预先指定的亚组该系统性[分别基于BRCAm静止状态和相异拆分缺陷（homologous recombination deficiency，HRD）静止状态]的感染性结果将一个稍许熟悉的名词 “HRD”引入大家的关注范围。为此，我们将通过阐明PARPi的药物起到反应机理，看BRCA遗传物质与HRD的联系。混合最新的临床数据资料该系统性HRD特别验证的明确应用和临床价值。程玺 系主任，复旦大学医科妇科主任护理人员 系主任，上海乳癌协但会妇科分但会副主任，南京市护理人员协但会妇科学护理人员分但会副主任 ，南京市医学但会妇科各个领域副主任但会青年副主任，南京市医学但会涉外医疗科学研究但会青年副主任，世界性妇科协但会（IGCS）但会员，Gynecologic Oncology， International Journal of Gynecologic Cance， Chemotherapy 等翌年刊校对专家。1. 从BRCA1/2遗传物质说是到PARPi的起到反应机理PARP是重建DNA核酸破损的不可或缺酶，当PARP可抑制剂选择性可抑制PARP酶介导的DNA核酸破损重建唯一可时，没重建的DNA核酸破损在DNA遗传物质时将转换成为DNA双链断裂（double-strand breaks，DSBs）。DSBs则通常依赖两个唯一可透过重建，1）相异拆分（homologous recombination，HR）唯一可；2）非相异外侧重建唯一可。相比之下于后者，HR唯一可由于可用的是姐妹性染色体上互换的没破损碱基作为模板透过精准遗传物质，从而是一个微控制器的重建唯一可，DSBs可以高效准确地获得重建。设于17号性染色体的BRCA1遗传物质和13号性染色体的BRCA2遗传物质，它们碱基的BRCA是HR唯一可中都的不可或缺抗原之一，BRCA抗原基本功能的缺失但会致使HR唯一可很难经常性运转，其中都BRCA1/2甲基化则是导致BRCA抗原基本功能缺失从而致使HR唯一可基本功能受损的典型因素。BRCA1/2甲基化的细胞但会启用非相异外侧重建该系统，这一唯一可是细胞面临紧急情况时采用的应急措施，可用非相异DNA迅速地将DSBs重建，从而阻止进一步的伤害。这种极端的方式，由于采用非相异DNA重建，致使大量的遗传物质重建有误，损失很难获得直观重建，有误不断地受益，最后致使增殖。PARPi可通过这种相互配合受害起到对BRCA遗传物质缺陷的前列腺癌病症造就高效的乳癌起到，我们将这样的起到程序称为“相互配合受害”。PARPi在BRCA1/2甲基化病症中都的在多项科学研究中都被猜测。其中都导致最大者轰动一时的是SOLO1科学研究，这是第一项评价PARPi（妮娜博拉）用于携带BRCA1/2甲基化的中后期前列腺癌含硫化疗后预备队保有治疗的随机、双盲、低剂量对照的世界性多中都心的大型Ⅲ期临床科学研究，其中都BRCA1/2甲基化作为科学研究入组的标准之一起到了直观筛选病症的起到。共若按391事例中后期前列腺癌、输卵管癌和高血压腹膜癌病症按照2∶1的%分别拒绝接受妮娜博拉和低剂量的治疗。拒绝接受治疗3布尔格妮娜博拉组中都仍有60%的病症没愈演愈烈癌症令人满意，低剂量组中都的%为26.9%（HR=0.30，95% Cl 0.23~0.41）。中都位随访41个翌年时，妮娜博拉组仍有大左右一半的病症没复发，特别该系统性假设中都位无令人满意生存期（PFS）相比低剂量组延长36个翌年。2.从BRCA遗传物质到HRD的贯穿年前在1990s就发现BRCA与遗传性帕金森氏症和前列腺癌的家族发病后果特别，之后的10多年的科学研究足见确立了BRCA在胚胎过程中都对于维护性染色体的结构和准确性的重要起到。起初我们用HRD来描述具BRCA1/2遗传物质甲基化的病症表现出的很难通过直观的HR途径来重建DSBs的静止状态。然而随着科学研究的深入我们发现HR途径中都其他遗传物质的甲基化、密切特别遗传学的改变乃至一些迄今为止很难认定的反应机理比方说是但会致使HRD，存在HRD的细胞将很难经常性重建DNA的破损，最后表现为遗传物质组结构和量的不稳定。2019年在ESMO大但会上暂定的Ⅲ期临床PAOLA-1的科学研究结果表明，预备队用上贝伐珠霉素透过保有治疗加用妮娜博拉将显着增加中后期前列腺癌病症（ITT一些人）的PFS（HR 0.59，95% CI 0.49~0.72）。预先指定的亚组该系统性显示在秘密组织BRCA甲基化（HR 0.31，95% CI 0.20~0.47）和HRD感染性（HR 0.33，95% CI 0.25~0.45）两个亚组中都较之于贝伐珠霉素单药保有治疗，贝伐珠霉素联合妮娜博拉组的一些人PFS获益更明显。此外，一些人数据资料的该系统性显示在806名受试者中都HRD感染性（PALOLA-1可用的是 Myriad该公司的遗传物质瘢痕验证试剂盒My Choice HRD test，HRD积分大于42反驳是HRD感染性）的病症有387事例（分之一总一些人48%），其中都秘密组织BRCA1/2为甲基化（tBRCAm）的病症有235事例（分之一总一些人29%），HRD感染性的非秘密组织BRCA1/2甲基化（non-tBRCAm）的病症有152事例（分之一总一些人19%）。即通过验证HRD致使的遗传物质不准确性可必需假设额外左右20%的病症，从PARPi中都显着获益的病症可从20%的BRCAm一些人到50%的HRD一些人。同期释出的另一项Ⅲ期随机、双盲、低剂量对照临床PRIMA的科学研究结果比方说是归入了针对HRD亚组的该系统性。通过Myraid该公司的My Choice HRD test判断病症存在HRD的前列腺癌一些人中都，携带BRCA1/2甲基化的病症拒绝接受尼拉博拉的中都位PFS为22.1个翌年，可用低剂量的一些人中都位PFS为10.9个翌年（HR 0.40，95% CI 0.27~0.62）。BRCA1/2没愈演愈烈甲基化的HRD病症拒绝接受尼拉博拉治疗的PFS为19.6个翌年，低剂量组为8.2个翌年（HR 0.50，95% CI 0.31~0.83）。与PAOLA-1一些人该系统性结果各不相同，PRIMA科学研究最后入组的733事例病症若按373事例（50.9%）病症存在HRD。3. 分析相异拆分重建缺陷的生物标记物BRCA1/2遗传物质的甲基化以及病症对硫阿司匹林的诱发可成功假设PARPi治疗敏感性的一些人。此外，还可该系统性HR途径中都特别遗传物质的甲基化实现假设PARPi的意在。2019年ASCO上释出的Ⅱ期临床TOPARP-B的科学研究数据资料提示HR途径中都除BRCA1/2仅限于，几个不可或缺遗传物质如ATM、CDK12和PALB2比方说是可各有不同程度假设转移性去势抵抗型癌（mCRPC）病症对PARPi的综合。2019年ESMO上暂定的Ⅲ期临床PROfound科学研究数据资料显示携带BRCA1/2或ATM甲基化的mCRPC病症，PARPi妮娜博拉与恩杂鲁胺或阿比特龙相比，主要科学研究三站放大镜无令人满意生存期显着增加（HR 0.34，95% CI 0.25~0.47）。同时，各并不一定遗传物质甲基化的该系统性中都，显示BRCA1/2、ATM、CHK12、CHEK2、RAD51B和RAD54L等遗传物质都或许与妮娜博拉延长PFS的特别。有科学研究显示，通过验证相异拆分信号途径中都各特别遗传物质的甲基化，可验证出有左右30%的胚系相异拆分遗传物质甲基化（HRRm）。上述谈到的通过验证上游遗传物质甲基化或者观察病症对硫阿司匹林的敏感性度来判断病症是不是存在HRD仅限于，另一种被称之为遗传物质瘢痕验证的方法可用于分析HRD致使遗传物质不稳定的严重程度来假设病症对PARPi的。遗传物质瘢痕验证主要包括三种程序语言：微阵列比较遗传物质组杂交（array-based comparative genomic hybridization，aCGH），基于单抗原质基因序列的DNA该系统性，以及基于甲基化特征的DNA该系统性（mutational signatures）。迄今为止应用临床科学研究的两种遗传物质瘢痕验证试剂盒（myChoice HRD和FoundationFocus）均为通过基于单抗原质基因序列（single nucleotide polymorphism，SNP）的DNA该系统性。Myraid该公司的myChoice HRD和Foundation该公司的FoundationFocusCDxBRCALOH均是通过若按算遗传物质组中都的性染色体异常来对遗传物质组的不稳定程度透过分析，相似之处在于各自的正则表达式。Myraid该公司的myChoice HRD通过该系统性性染色体的3种异常——端粒的遗传不平衡（telomeric allelic imbalance，TAI）、杂合性丢失（loss of heterozygosity，LOH）以及大片段迁往（large-scale transition，LST），若按算LOH、TAI、LST三个衡量在样本中都浮现的量，≥42分定义为HRD感染性。Foundation该公司的FoundationFocusCDxBRCALOH则是通过该系统性性染色体杂合性丢失分之一整个遗传物质组的%，≥16% LOH 定义为HRD感染性。需要反驳的是无论是Myraid还是Foundation，上述谈到各自的遗传物质瘢痕若按算结果均但会混合BRCA1/2遗传物质的甲基化静止状态，最后给出针对HRD静止状态的分析。另外我们必需关注到即便可用遗传物质瘢痕验证来分析遗传物质组的静止状态也并非能够完全假设病症对于PARPi的诱发。有关BRCA1/2的回复甲基化或者二次甲基化则强调了样本的时效性对于聘请假设药物的重要意义。有科学研究报道所有愈演愈烈硫耐药性前列腺癌病症有接近一半的%是由于在拒绝接受硫阿司匹林治疗的过程中都浮现了BRCA基本功能的恢复。因此对首次取样的秘密组织透过遗传物质瘢痕验证的结果很难代表当前病症体外的静止状态。4. 阐释通过BRCA1/2遗传物质的甲基化或判断病症对于硫阿司匹林敏感性来假设PARPi的依旧是迄今为止临床上较为行之必需的手段。我们也必需重视最新临床科学研究数据资料的导向，通过HRR甲基化验证和遗传物质瘢痕验证来化学反应HRD静止状态可必需假设前列腺癌病症可用PARPi的。迄今为止国内尚无实战经验证可必需假设PARPi的遗传物质瘢痕验证试剂盒，但是相应的产品正在紧锣密鼓地共同开发中都，有基于SNP透过DNA该系统性来实现对HRD的分析，也有想法通过以甲基化特征的DNA该系统性为主动出击。必需反驳无论可用何种程序语言来实现HRD验证，最后必定但会境遇严格设若按的回顾性和/或基础性临床科学研究的验证。在回头数据资料的回程，我们并非只能常由旁观者，追寻诸如HRRm对于假设PARPi的起到比方说是但会有助于我们更好地表达出来HRD与PARPi的关系。