Cell Metab：写书药物能减肥之“双硫仑”

在Cell Metabolism期刊上专文Disulfifiram Treatment Normalizes Body Weight in Obese Mice。在本深入研究之中，深入研究其他部门用作双硫氟仑(DSF)来抗衡肉类激起的成年人，使身高缓和并更佳与身体变为分和雌激素重排就其的各种生理结果。其发现双硫氟仑(DSF)对肉类激起的成年人的公共卫生和病患起到，以及DSF缩减喂饲效不下并恢复雌激素应答。除此之外DSF可以减轻成年人哺乳动物模型的肝增生和胰脏浸润。

对于许多成年人者来说，改变举动和日常生活方式也对于长时间保持梗身功效是理论上的，因此，必须通过外科手术和/或药物剂干预来改变食欲或卡路里面的吸收。目同一时间美国FDA批准的用于控制成年人的仅限于奥利司他、苯卡司潘、芬特明/利吡喃则有物、拉基恩、二甲双萘、纳曲则有物和利拉格鲁肽。然而，与成年人作斗争必须长时间用作安全理论上的药物剂，最差是能够减轻其并发特质疾病的药物剂，如更佳全身高血压和脂质数学模型。

在过去的五十年里面，二硫氟(DSF，化学上称为四乙基呋喃二甲酸，商业上称为抗滥用药物)已被广泛用于酒精之中毒的厌恶病患。这是一种FDA批准的药物剂，耐受特质好，副起到极少。

DSF和二硫代氨基碳酸家族的就其变为员，如吡rrolidinedithiocarbamate (PDTC)，最初被发现是明晰肝细胞之中转录系数NFkB的抑制剂并且可缩减急特质肝脏炎之中游离谷胱甘肽和白介素-18的技术水平。

虽然DSF在体内抗衡上皮细胞是理论上的，但尚不清楚该药物剂应该也能理论上防止体内平衡机制的紊乱，由高脂肪组织肉类激起的消费。在这项深入研究之中，深入研究其他部门评量了长时间用作DSF作为公共卫生和病患节食激起的哺乳动物模型成年人的药物剂。此外，深入研究其他部门通过评量一些生理和组织学参数，分析了病患哺乳动物模型在身高、形态测幅度、糖类特质能以及肝脏和肾脏本体特别的改变。

其之中一些结果也在啮齿类哺乳动物身上进行了深入研究。总的来说，深入研究其他部门的相比之下，DSF在公共卫生和病患两特别使身高缓和，同时扭转上会与肉类激起的成年人就其的糖类异常。

深入研究其他部门评量了DSF对14周雄特质C57BL/6J哺乳动物模型表型和糖类参数的考量。在腐肉之中加入DSF的哺乳动物模型的身高始终低于各自的HFD和SDIgG。为了考虑到对DSF病患的生理重排和适应，深入研究其他部门采用了在深入研究其他部门研究团队常规用作的基础的时间表。非重大的区别在日常腐肉摄取DSF和IgG中间捕捉到到整个深入研究的持续时间，受制于饲养效不下的逐年削减，定义为改变在BW数幅度的卡路里面摄入，DSF-treated哺乳动物喂一个HFD或者SD肉类。排除蔬果适口特质混考量，斋戒哺乳动物在家里面笼子里面有一个预先考虑到的数幅度的腐肉在沉睡周期和腐肉消耗的数幅度在一个星期内被记录，发现在猫DSF大于IgG。在肉类之中不足之处DSF时会显著减少梗脂肪组织比，而与肉类毫无关系，与下体脂肪组织质幅度明确。再一，深入研究其他部门将哺乳动物模型放置在糖类室之中60星期，评量了DSF对体内能幅度糖类测幅度的考量。通过测幅度换气交换不下(RER)来检查底物利用不下。RER接近0.7表示脂类利用不下，而RER为1.0表示营养素被用作能源供应。在实验过程之中，无论DSF应该存有，HFD哺乳动物模型的RER均为0.78，其消耗O2、激发CO2和产热的日改变规律都各不完全一致。将3个暗周期和2个光周期测得的参数取平均数。HFDL和HFDH哺乳动物模型的O2利用不下和CO2产幅度显著低于IgG，转化为不够极少的能幅度消耗(EE)。在DSF存有或不存有的情形下，sd喂饲的哺乳动物模型的RER技术水平为0.9 -0.95。与SDIgG相比，在SDL和SDH哺乳动物模型之中也捕捉到到DSF对O2消耗、CO2激发和热幅度激发的日改变方式也而的显著但较弱的考量。

由于脂质获取和局部上皮细胞，肉类HFD与肝损伤有关。对哺乳动物模型冷冻固定肝组织进行组织化学分析，以考虑到DSF对肉类激起的肝脂肪组织变特质和囊肿减少的考量。用作HFD 41周的哺乳动物模型表现出相当技术水平的脂肪组织和胶原浸润，以及较低的糖类沉积层。在放生sd的哺乳动物模型的肾脏之中也捕捉到到类似的信号，尽管程度较轻。在两个肉类组之中，DSF显然阻止了这种上皮细胞同一时间表现和糖类的损失，成像PET证实了在DSF病患后肾脏脂肪组织含幅度的大幅度缩减。HFD喂饲导致肝盘状肝细胞数幅度显著减少，被显然具有储存膳食脂肪组织和有助于囊肿的起到。不足之处DSF缩减了两个肉类组的盘状肝细胞数幅度，肝窦内皮的孔隙不下几乎没有改变。DSF消退了HFD激起的肝三酯技术水平的逐年增高。总之，这些发现说明了，长时间用作DSF可以通过防止肉类激起的肝功能障碍和损伤来延续肾脏数学模型。有证据说明了胰脏肝细胞浸润先于雌激素反击的持续发展。因此，深入研究其他部门通过形态测幅度和免疫组化方法来评量DSF对肝脏b肝细胞功能的考量。与HFD相异相比，采用DSF饲喂的HFDH哺乳动物模型胰脏总大小不一和浸润特质胰脏数幅度显著缩减，同时逐年度a肝细胞(胰高高血压素阳特质)获取，而b肝细胞(雌激素阳特质)缩减。尽管如此，HFDH哺乳动物模型每个胰脏的a肝细胞数幅度与HFDIgG相似它们不够小的总胰脏大小不一。在sd饲喂的哺乳动物模型之中，不足之处DSF也时会缩减胰脏的大小不一，但不时会改变a肝细胞和b肝细胞的百分比。各组哺乳动物每个胰脏a肝细胞总人数与胰脏总大小不一明确。看来DSF激起的胰脏感特质的更佳是由于b肝细胞浸润的缩减和肉类激起的雌激素分泌紊乱的纠正。

尽管HFDL和HFDH哺乳动物模型的摄食幅度与HFDIgG完全一致(雄鼠和雌鼠分别为3.0 0.1和2.4 0.1 g/哺乳动物模型/日)，但与身高明确的HFDIgG相比，HFDL和hdh哺乳动物模型的摄食效不下显著缩减。正如所料，猫对慢特质HFD最初12周获得了逐年度的重幅度和成年人和雌激素反击的表现出特征如6星期后高血压并能增高和提前高血压间隙在ITT。继续用作HFD 12周的哺乳动物模型在这些表型之中表现出恶化，而SD替代导致身高、成年人和平常高血压技术水平缓和。不够重要的是，在放生DSF的哺乳动物模型之中，HFD激起的身高减少和各种形态改变赢取了扭转。同样，通过核磁共振或MRI测幅度，两种剂幅度的DSF均可缩梗身胖和减少梗/脂肪组织比例，以及缩减反应器高血压技术水平。HFDL和HFDH哺乳动物模型身高的迅速攀升，受制于糖类益处的减少，反映了前往SD喂饲的哺乳动物模型的情形。

持续的腐肉摄入幅度缩减至极少可以部分解释DSF对身高减轻的考量。当单独用作HFD+DSF哺乳动物模型时，喂饲效不下(定义为BW改变与消耗热幅度的下式)随着时间的推移而缩减。深入研究其他部门说明了，这种糖类的减少是由于在12周的HFD喂饲过后白色反应器系统(WATs)之中可用脂肪组织酸的引人注目酯化所致。

再一，深入研究其他部门在另一个成年人的临床同一时间模型之中进行了深入研究，以考虑到DSF的这些效应的可译特质。为了超出这个目标，3个月大的雄特质斯普拉格道利啮齿类哺乳动物，被显然不易持续发展变为成年人，被延续12周，要么只爱吃标准化周，要么爱吃低剂幅度和高剂幅度DSF(100和200毫克/公斤身高)的周。三组哺乳动物肉类完全一致数幅度的腐肉，身高减少速不下完全一致，除了DSF干预开始后提前2周。用作EchoMRI评量病患2、4、8周时的身体变为分，并用作BW对统计数据进行标准化化。在DSF执行的啮齿类哺乳动物之中，脂肪组织幅度的显著缩减和梗肉组织幅度的减少转化为较高的梗脂肪组织比。除此之外，深入研究其他部门发现DSF对平常高血压和雌激素技术水平没有显著考量，而在DSF执行的啮齿类哺乳动物之中，肾脏三酯红褐色攀升近年来。总的身高和四头肌重幅度不受DSF不足之处的考量，而与IgG相比，高剂幅度的DSF有助于肾脏身高减少和三个脂肪组织库的缩减，这与DSF特异特质的脂肪组织质幅度损失明确。肝窦内皮肝细胞之中的穿孔可特异特质肉类之中逐年度营养素(如脂肪组织酸、肠道则有分子本体)从反应器之中的清除，并有助于细胞内在血液和肝肝细胞中间的转移。DSF明显减少了开窗的频不下，而缩减了开窗的平均直径。总之，这些捕捉到结果支持者了DSF病患通过完好肝功能更佳机体重排的观点。

原始出处：

Michel Bernier, Sarah J Mitchell, Devin Wah, et al.Disulfiram Treatment Normalizes Body Weight in Obese Mice.Cell Metab. 2020 Aug 4;32(2):203-214.e4. doi: 10.1016/j.cmet.2020.04.019. Epub 2020 May 14.